Highlights 2025
Congreso Internacional
Medicina Biorreguladora de Sistemas
MUSCULOESQUELETICO
Comprensión moderna de la inflamación aguda
Dr. Myron Schultz
Jefe de Medicina de Sistemas e investicación Heel
La comprensión moderna de la inflamación aguda exige trascender la mera identificación de signos y síntomas clínicos (fenotipo) para adentrarse en los mecanismos subyacentes (endotipo) que los generan. Esta aproximación, cada vez más relevante en la práctica médica, es fundamental para alcanzar intervenciones terapéuticas sostenidas y personalizadas. La analogía con la conducción de un automóvil ilustra que, así como no es necesario conocer el funcionamiento interno del motor para conducir, en medicina tradicionalmente se ha priorizado el manejo superficial de los síntomas. Sin embargo, cuando surgen complicaciones, es imprescindible comprender los procesos internos que las originan, lo que en el ámbito clínico se traduce en la necesidad de entender la fisiopatología profunda de la enfermedad.
En este contexto, surgen dos interrogantes clave: ¿puede el presente influir en el futuro clínico del paciente? y ¿existe una brecha terapéutica en el abordaje de la inflamación aguda? Para responderlas, es esencial adoptar el enfoque de la farmacología de redes, que permite analizar la complejidad biológica desde una perspectiva sistémica e integradora. La biología, lejos de ser lineal, se comporta como una red de redes, donde genes, proteínas, células y órganos interactúan en múltiples dimensiones espaciales y temporales, generando propiedades emergentes que no pueden ser explicadas por el estudio aislado de sus componentes.
La inflamación aguda, paradigma de esta complejidad, transcurre en fases secuenciales (iniciación, progresión y resolución), donde los eventos de cada etapa condicionan los resultados de la siguiente. Pretender intervenir de manera efectiva sobre un único objetivo molecular, ignorando la dinámica global de la red, resulta insuficiente y puede incluso ser contraproducente, como lo demuestra la experiencia clínica y experimental. Así como en un equipo de fútbol el rendimiento colectivo no depende de un solo jugador, en biología la homeostasis y la enfermedad son el resultado de la interacción coordinada de múltiples elementos funcionales.
En síntesis, la medicina contemporánea debe abandonar la visión reduccionista y adoptar una perspectiva integradora, capaz de interpretar la complejidad de los sistemas biológicos y de la inflamación aguda en particular. Solo así será posible cerrar la brecha terapéutica existente y optimizar los resultados clínicos a largo plazo.
A pesar de nuestra tendencia humana a simplificar los sistemas complejos dividiéndolos en partes para facilitar su comprensión y comunicación, este enfoque conlleva limitaciones significativas. La realidad biológica es que, más allá de la vía o componente que seleccionemos, existe una red dinámica e interconectada que está en constante cambio. Por ejemplo, al intentar inhibir un solo objetivo molecular con la expectativa de controlar una acción específica, podríamos observar inicialmente el efecto deseado; sin embargo, al considerar la totalidad de la red, es evidente que dicha intervención puede inducir mecanismos de resistencia adaptativa. Esto se debe a la robustez y resiliencia inherentes a los sistemas biológicos, diseñados para mantener la homeostasis frente a perturbaciones, lo que puede derivar en consecuencias no previstas, como se evidenció en el caso del fármaco Vioxx, donde la focalización en una sola vía resultó en efectos adversos sistémicos.
En el ámbito farmacológico, esta complejidad se refleja en la distinción entre sustancias de un solo compuesto (como diclofenaco o prednisona) y formulaciones multicomponente (como Traumeel). No se trata de establecer una jerarquía de superioridad entre ellas, sino de comprender cuál es la herramienta más adecuada para cada contexto clínico. Analizar el efecto de un solo compuesto sobre la inflamación aguda exige considerar su impacto en todo el proceso inflamatorio, lo cual supera la capacidad de análisis mental humana y requiere el apoyo de herramientas computacionales avanzadas, especialmente cuando se trata de productos con múltiples componentes activos.
En HEEL, la responsabilidad de modelar estos procesos complejos es fundamental. Para ello, es imprescindible adoptar una perspectiva de biología de sistemas y farmacología de redes. La biología de sistemas se centra en entender todas las partes de un sistema, sus interacciones y las propiedades emergentes que resultan de dichas interacciones, en contraposición al análisis aislado de componentes. Un ejemplo ilustrativo es la diferencia entre un paciente vivo y uno muerto: ambos poseen los mismos elementos, pero solo en el primero emerge la vida como propiedad del sistema integrado.
Por su parte, la farmacología de redes se orienta a comprender cómo un fármaco interactúa dentro de una red biológica compleja, permitiendo predecir tanto efectos secundarios como beneficios inesperados, incluyendo la posibilidad de reutilización terapéutica. Para ello, se crean modelos computacionales tridimensionales de moléculas (corticosteroides, AINEs o los múltiples compuestos de Traumeel), que se integran en redes biológicas para analizar sus efectos ascendentes y descendentes, la propagación de señales y los cambios en la red global. Esta información es esencial para diseñar experimentos preclínicos y clínicos, y los datos obtenidos se retroalimentan en el modelo, permitiendo una visión integral y dinámica de los efectos farmacológicos, más allá de la acción sobre un único objetivo.
En el ámbito de la investigación biomédica, es fundamental distinguir entre los enfoques con y sin hipótesis. La investigación basada en hipótesis es indispensable para responder preguntas específicas y validar mecanismos concretos; sin embargo, sus resultados deben ser interpretados dentro del contexto de la red biológica completa, ya que este análisis global puede revelar efectos o beneficios inesperados que de otro modo pasarían desapercibidos. La anécdota del hombre que busca sus llaves bajo la luz de una farola, aunque las perdió en la oscuridad, ilustra cómo la ciencia a menudo se limita a explorar solo donde es más sencillo, ignorando áreas menos evidentes pero potencialmente cruciales. Así, al comparar fármacos como diclofenaco y Traumeel, si solo se consideran los parámetros tradicionales promovidos por la industria, se obtiene una visión parcial; en cambio, un análisis integral de la inflamación aguda en sus dimensiones espacio-temporales revela matices y mecanismos adicionales.
El avance computacional permite la creación de “gemelos digitales” de procesos fisiológicos o patofisiológicos, facilitando la simulación y predicción de respuestas antes de los estudios clínicos. Este enfoque posibilita identificar firmas de red que pueden funcionar como biomarcadores y objetivos terapéuticos, superando la visión reduccionista de un solo blanco molecular. Detectar y tratar la desregulación de la red antes de la aparición de síntomas sería el ideal, aunque en la práctica los pacientes suelen consultar cuando el proceso ya está avanzado. Por ello, además de tratar los signos y síntomas, es imprescindible intervenir sobre la desregulación subyacente para lograr efectos terapéuticos duraderos.
Comparando estrategias farmacológicas, la inhibición completa de un único objetivo con un solo fármaco puede ser efectiva en ciertos contextos, pero conlleva el riesgo de eliminar bucles de retroalimentación esenciales, lo que puede traducirse en efectos adversos o respuestas inadecuadas. En contraste, el uso de múltiples componentes a baja concentración, como en el caso de Traumeel, permite modular la red sin inhibiciones totales, preservando la homeostasis y reduciendo los efectos secundarios. Esta diferencia se ejemplifica con la metáfora de la gota en el estanque: un solo fármaco genera una onda abrupta, mientras que una intervención multicomponente produce una modulación más sutil y controlada.
En la inflamación aguda, que transcurre en fases de iniciación, transición, resolución y homeostasis, cada etapa condiciona la siguiente. El análisis de las interacciones moleculares, tanto entre linfocitos T como en el conjunto del proceso inflamatorio, revela una complejidad tal que la inhibición de un solo objetivo rara vez produce un cambio significativo, dada la capacidad adaptativa de la red. Desde la perspectiva clínica, el objetivo es siempre la recuperación funcional del paciente sin complicaciones ni recurrencias. Por ello, la comprensión moderna de la inflamación aguda exige integrar la dimensión espacio-temporal y reconocer que, lejos de ser un proceso patológico por suprimir, la inflamación aguda es esencial para la supervivencia; el verdadero problema surge cuando la respuesta es excesiva o no se resuelve adecuadamente.
Hace aproximadamente quince años se identificó la existencia de un programa activo de resolución de la inflamación, mediado por moléculas especializadas (SPMs), que se activa casi simultáneamente con la inflamación aguda y transcurre en paralelo a ella. Este mecanismo es esencial para evitar una respuesta inflamatoria descontrolada y garantizar la restauración tisular. La resolución debe iniciarse poco después del comienzo de la inflamación, lo que requiere un pico adecuado de neutrófilos y una transición en los mediadores lipídicos. El pico de neutrófilos es fundamental tanto para la síntesis de SPMs como para prevenir la cronificación del dolor. La inhibición prematura de este pico, así como de la prostaglandina E2 (PGE2) que inicialmente es proinflamatoria pero luego adquiere un rol pro-resolutivos, puede retrasar y dificultar la resolución, perpetuando la inflamación y el dolor.
En este contexto, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el diclofenaco, aunque eficaces para suprimir la inflamación, actúan bloqueando la vía Cox-Lox, lo que reduce el pico de neutrófilos y la PGE2, y con ello retrasa la síntesis de SPMs y la resolución inflamatoria. Si bien los AINEs son necesarios en ciertos escenarios, su uso implica un costo biológico. Por el contrario, Traumeel no suprime el pico de neutrófilos ni bloquea la Cox-Lox o la PGE2; en cambio, estimula la biosíntesis de SPMs, promueve la eferocitosis de macrófagos y la apoptosis de neutrófilos, acortando el intervalo de resolución sin interferir con los mecanismos fisiológicos iniciales. Así, Traumeel se posiciona como un fármaco pro-resolutivo más que como un antiinflamatorio clásico, mientras que el diclofenaco, aunque potente antiinflamatorio, puede ser “tóxico” para la resolución.
La visión tradicional, que considera la inflamación aguda como un proceso negativo a suprimir con AINEs, resulta limitada. Un análisis de red revela que la PGE2 cumple funciones tanto proinflamatorias como pro-resolutivas, y que la inhibición de la vía Cox-Lox también reduce lipoxinas, esenciales para la resolución. Para abordar esta complejidad, se desarrolló el Atlas de Resolución de la Inflamación, en colaboración con la Universidad de Rostock y Harvard, que integra datos moleculares y permite mapear los efectos de diferentes intervenciones a nivel de red.
En estudios transcriptómicos en modelos murinos de curación de heridas, se observó que Traumeel modula positivamente la migración de leucocitos, la actividad de quimiocinas, la proliferación celular y la apoptosis. Al comparar Traumeel y diclofenaco, cerca del 50% de las vías afectadas por Traumeel mostraron una dirección opuesta a las de diclofenaco, evidenciando mecanismos de acción divergentes. A las 120 horas, Traumeel reguló al alza la actividad de células inmunes y quimiocinas, mientras que diclofenaco las reguló a la baja. Estos hallazgos se confirmaron mediante mapas de calor radiales y estudios moleculares adicionales, donde Traumeel acortó el intervalo de resolución, aumentó la eferocitosis de macrófagos y la producción de SPMs, y mejoró la relación Cox/SPM.
En la práctica clínica, Traumeel ha demostrado eficacia en la resolución del dolor, no solo como analgésico. Ensayos como Mozart, TAASS y TRAUMED han evidenciado que Traumeel es comparable o superior al diclofenaco en la duración y calidad del alivio del dolor.
Ideas principales
- Importancia de comprender el “endotipo”: No basta con identificar síntomas y signos (fenotipo); es fundamental entender los mecanismos subyacentes (endotipo) que los generan, ya que esto será clave para lograr efectos terapéuticos sostenidos.
- La biología es compleja y dinámica: El cuerpo humano funciona como una red de redes, donde todo está interconectado y en constante cambio, por lo que centrarse solo en partes aisladas puede llevar a interpretaciones erróneas.
- La farmacología de redes y la biología de sistemas: Para entender cómo actúan los medicamentos en el organismo, es necesario analizar sus efectos en toda la red biológica, no solo en un objetivo específico. Esto requiere herramientas computacionales avanzadas.
- Diferencia entre investigación con y sin hipótesis: La investigación tradicional se basa en hipótesis concretas, pero es importante también analizar los datos en el contexto de toda la red para descubrir efectos inesperados o beneficios adicionales.
- Inflamación aguda: fases y resolución: La inflamación aguda tiene varias fases (iniciación, transición, resolución y homeostasis), y lo que ocurre en cada fase afecta a la siguiente. La resolución de la inflamación es un proceso activo y programado, no simplemente el final pasivo de la inflamación.
- El papel de los neutrófilos y mediadores lipídicos: Un pico adecuado de neutrófilos y el cambio en mediadores lipídicos son esenciales para activar la resolución de la inflamación y evitar la cronificación del dolor.
- Efectos de los AINEs (como diclofenaco): Los AINEs son eficaces como antiinflamatorios, pero pueden retrasar o dificultar la resolución de la inflamación, ya que suprimen el pico de neutrófilos y la producción de mediadores pro-resolutivos.
- Efectos de Traumeel: Traumeel no suprime el pico de neutrófilos ni bloquea mediadores clave, sino que estimula la resolución de la inflamación, favoreciendo la apoptosis de neutrófilos, la actividad de los macrófagos y la producción de mediadores pro-resolutivos.
- Evidencia experimental y clínica: Los estudios preclínicos y clínicos muestran que Traumeel tiene efectos pro-resolutivos y puede ser tan eficaz como los AINEs en el control del dolor, pero con un mecanismo diferente y menos efectos negativos sobre la resolución.
Conclusión práctica: La inflamación aguda y su resolución son procesos interdependientes; lo que se haga al inicio influye en el desenlace. Diclofenaco es un excelente antiinflamatorio, pero no favorece la resolución; Traumeel es menos antiinflamatorio, pero excelente para promover la resolución.