El tratamiento tópico es eficaz y seguro para los esguinces agudos de tobillo
El ensayo traumed multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.
Gerdesmeyer L, Vester J, Schneider C, et al. Journal of Clinical Medicine. 2024; 13(3):841. Published 2024
Feb 1. doi:10.3390/jem13030841
Introducción
El presente estudio aborda una problemática de gran trascendencia en el ámbito de la medicina musculoesquelética: los esguinces agudos de tobillo. Estas lesiones, cuya prevalencia e impacto socioeconómico son notables, representan un desafío terapéutico significativo. El trabajo explora exhaustivamente las alternativas terapéuticas vigentes, desde las terapias convencionales hasta los enfoques innovadores que se centran en la modulación de los procesos inflamatorios. Se pone de manifiesto un cambio paradigmático en el abordaje deldolor, priorizando la potenciación de las vías de resolución de la inflamación sobre la mera inhibición de las cascadas proinflamatorias. En este contexto, se analiza en profundidad la evidencia preclínica y clínica que sustenta el uso del gel Tr14 (Traumeel®), un medicamento de origen natural con propiedades proresolutivas,
en el manejo de patologías musculoesqueléticas como los esguinces de tobillo. Este estudio demuestra y proporciona evidencia científica robusta que respalda el rol del Tr14 (Traumeel®), como agente modulador de la resolución de la inflamación en el manejo terapéutico de los esguinces agudos de tobillo. Los resultados de esta investigación tienen implicaciones significativas en la optimización de los protocolos de tratamiento actuales, ofreciendo una alternativa terapéutica innovadora y efectiva para esta condición clínica de alta prevalencia y relevancia en la práctica clínica.
Metodología
Se realizó un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y doble ciego de tres brazos para evaluar los efectos de 7 días de tratamiento
tópico (gel Tr14 (Traumeel®) vs gel placebo vs gel de diclofenaco) en esguinces agudos de tobillo (Grados 1 y 2). El seguimiento duró 7
días adicionales, siendo la duración total del ensayo de 14 días (Tabla 1). El protocolo, registrado en Europa (EudraCT 2016-004792-50),
se desarrolló cumpliendo los requisitos legales del BfArM (Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Dispositivos Médicos) y sus
recomendaciones para la realización óptima de ensayos confirmatorios. Esto fue reforzado por un consenso de destacados especialistas en
traumatología ortopédica. Tras la última visita del último paciente, se celebró una reunión de expertos involucrados e independientes (Blind
Data Review Meeting, BDRM) para asesorar sobre qué pacientes deberían incluirse en los grupos de evaluación final.
Consideraciones éticas
El ensayo clínico se llevó a cabo siguiendo los principios éticos de la Declaración de Helsinki para la investigación médica en seres humanos, las directrices ICH-GCP y todas las leyes y regulaciones nacionales pertinentes.
Se obtuvo la aprobación del comité de ética central independiente de la Universidad de Kiel y del Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Dispositivos Médicos. Se siguieron las directrices CONSORT para la realización y presentación de datos de ensayos clínicos aleatorios. Todos los participantes otorgaron su consentimiento informado por escrito antes de ser incluidos en el ensayo clínico 69.
Participantes
En este estudio, se seleccionaron participantes mayores de 18 años que presentaban un esguince agudo unilateral doloroso de grado 1 02 en
la región lateral del tobillo, con una evolución menor a 24 horas desde el momento del traumatismo.
Se excluyeron aquellos casos con lesiones bilaterales, esguinces de grado 3 y traumatismos previos en el mismo tobillo en los últimos 6 meses.
La presencia de fractura fue descartada mediante evaluación clínica y, en caso necesario, a través de exámenes radiológicos.
Intervenciones
Los medicamentos en investigación incluyeron el gel Tr14 (Traumeel®), una combinación de 14 ingredientes, principalmente extractos de plantas en etanol; un gel placebo correspondiente; y diclofenaco al 1% en gel como producto de referencia. Todos los geles se aplicaron en una cantidad de 3 gramos, frotando suavemente tres veces al día durante 7 días sobre la zona afectada del tobillo. Como medicación de rescate, se
permitió el uso de paracetamol en comprimidos de 500 mg, hasta un máximo de 4 comprimidos al día (2000 mg/día) durante todo el ensayo, prohibiéndose otros analgésicos. El uso de medicación de rescate se registró en el eCRF a partir de la información del diario del paciente y el formulario de responsabilidad de medicamentos.
Cegamiento
En cada centro de investigación, se asignó a una única persona la responsabilidad de manejar los medicamentos en investigación (IMP), aplicar el soporte blando y, en el caso de los participantes con esguinces de tobillo de grado 2, colocar un aparato ortopédico semirrígido el día 7 según lo
establecido en el protocolo. Esta estrategia permitió mantener el cegamiento del estudio en cada sitio participante.
Figura 1 – Brazos del estudio
*Para obtener más detalles, consulte Metodologia, Tamaño de la muestra; BDRM – Reunión de revisión de datos ciegos; SAP – Plan de Análisis Estadistico; BÉArM- Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Dispositivos Médicos.
Tamaño de la muestra
Originalmente se planeó inscribir a 624 pacientes. La estimación del tamaño de la muestra se basó en la variable principal de eficacia “dolor con el movimiento pasivo (AUC)”, medida mediante una EVA desde el inicio hasta el dia 4. Realmente se inscribieron 809 pacientes con esguince de tobillo de Grado 1 0 2 entre el 26 de febrero de 2018 y el 18 de noviembre de 2020, en 28 centros de traumatología, unidades de emergencia, consultorios de medicina deportiva y consultorios de médicos generales en Alemania.
Análisis Estadístico
Los análisis confirmatorios se llevaron a cabo mediante un análisis de covarianza (ANCOVA) paramétrico, utilizando el dolor al inicio del estudio en la escala visual analógica (EVA) como covariable. Los valores de p reportados corresponden a las diferencias entre los grupos de
tratamiento. Se consideró demostrada la no inferioridad respecto a los criterios de valoración principales si el límite inferior (LI) del intervalo de confianza para el estimador de diferencias era LI > -25 (margen de no inferioridad predefinido). Adicionalmente, se realizaron análisis de sensibilidad no paramétricos pre planificados utilizando la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney (WMW), proporcionando estimadores de Mann-Whitney (MW) como medidas del tamaño del efecto con intervalos de confianza bilaterales. Se aplicó un MW de 0,64 como punto de referencia de superioridad (correspondiente a una diferencia estandarizada de 0,5 según Cohen, considerada una diferencia de tamaño medio). Otros puntos de referencia definidos fueron MW = 0,5 (igualdad), MW = 0,56 (pequeña superioridad) y MW = 0,71 (gran superioridad), con un margen de no inferioridad predefinido de MW = 0,4070. Se construyeron curvas de Kaplan-Meier para evaluar el tiempo hasta una mejora del 50% en las puntuaciones de dolor en la EVA durante el movimiento pasivo y en reposo, y se probaron las diferencias entre los grupos mediante la prueba de Log-rank. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales con un nivel de significación a = 0,05, intervalos de confianza bilaterales del 95. Los análisis confirmatorios que evaluó la superioridad del gel Tr14(Traumeel®), frente al gel placebo y la no inferioridad del gel Tr14 frente al gel de diclofenaco, considerando el área bajo la curva (AUC) para el dolor con el movimiento pasivo en la EVA desde el inicio hasta los días 4 y 7.
Resultados
En este ensayo fue 809 pacientes con esguince de tobillo de Grado 1 o 2 entre el 26 de febrero de 2018 y el 18 de noviembre de 2020, en 28 centros de traumatología, unidades de emergencia, consultorios de medicina deportiva y consultorios de médicos generales en Alemania. Todos los pacientes aleatorizados recibieron al menos una dosis del medicamento en investigación (IMP). No hubo exclusiones de seguridad, por lo que el conjunto de datos de seguridad equivale a la población del ensayo aleatorio (N = 625). Tres pacientes fueron excluidos del conjunto de datos de seguridad debido a la falta de datos de seguimiento, resultando en una población de análisis de seguridad (SAF) de 622 pacientes: 316 en el grupo de gel Tr14, 151 en el grupo de gel de diclofenaco y 155 en el grupo de gel placebo. Con relación al conjunto por protocolo (PP) (N = 615), se excluyeron 7 de los 622 pacientes (1,13%) de la población por intención de tratar (FAS) debido a violaciones importantes del protocolo, incluyendo interrupción prematura (N = 2), cumplimiento <80% el día 4 y/o el día 7 (N = 2), desviación de la visita (N = 2) y violación
de la inclusión (N = 1). Se considera que estas desviaciones limitadas del protocolo tuvieron consecuencias insignificantes para las poblaciones de pacientes. Los grupos fueron comparables al inicio del estudio en términos de criterios demográficos-anamnésicos, terapia de apoyo, grado, tiempo de la lesión y criterios de eficacia (Tabla 3). Sin embargo, se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el índice de
masa corporal (IMC) entre el grupo de gel Tr14 (IMC medio 26,2) y el grupo de gel de diclofenaco (IMC medio 24,8, PM = 0,5848, P WMW
= 0,0034). Para evaluar si esta diferencia en el IMC tuvo un impacto en los resultados, se realizó un análisis de covarianza (ANCOVA) sobre
los criterios de valoración principales ajustando por el IMC. Antes del ajuste, la diferencia media del área bajo la curva (AUC) el día 4 entre Tr14 y diclofenaco fue de 3,141 [IC del 95%: —5,959- 12,243] con p = 0,4812, mientras que la diferencia media del AUC el día 7 fue 25,865 [IC 95%:
7,934-43,796] con p = 0,0034. Después del ajuste por IMC, la diferencia media del AUC el día 4 entre Tr14 y diclofenaco fue de 5,175 [IC del 95%: -5,458-15,808] con p = 0,3206, y la diferencia media del AUC el día 7 fue 27,675 [IC del 95%: 7,717-47,633] con p =
0,0048. Estos resultados indican que el desequilibrio en el IMC entre los grupos fue insignificante y no tuvo un impacto relevante en los resultados confirmatorios del estudio (Figura 2).
Figura 2 – Resultados primarios de eficacia
AUC. (A) El diagrama de caja muestra puntuaciones absolutas de dolor en la EVA para el movimiento pasivo en todas las visitas (mediana, percentil 10-90, LOCF) para Tr14 frente a placebo (FAS). Los criterios de valoración principales (día 4 y día 7) se muestran en el cuadro. Los valores de p para el seguimiento combinado representan analisis de mediciones repetidas no paramétricas. Los valores de p en visitas únicas representan un análisis bilateral de la prueba U de Wilcoxon-Mann-Whitney. (B ) El tamaño del efecto para los criterios de valoración principales muestra el AUC para el dolor con el movimiento pasivo en los días 4 y 7 (prueba U bilateral de Wilcoxon-Mann-Whitney, FAS, 95 % CI) para Tr14 frente a placebo. Abrevia- : AUC = Área bajo la curva; VAS = Escala analógica visual, LOCF = Última observacion trasladada, FAS = Conjunto de sis completo, MW = Estimador de Mann-Whitney, LB = Límite inferior del intervalo de confianza bilateral, UB = Límite superior del intervalo de confianza bilateral, P = valor p de la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney, T = número válido del grupo de prueba, R = número válido del grupo de referencia.
Conclusiones
El análisis de las características basales de los grupos de tratamiento reveló una comparabilidad adecuada en términos de variables demográficas,
anamnésicas, terapia de apoyo, grado y tiempo de la lesión, así como en los criterios de eficacia. No obstante, se identificó una diferencia
estadísticamente significativa en el índice de masa corporal (IMC) entre el grupo tratado con gel Tr14 (Traumeel®) (IMC medio 26,2)
y el grupo que recibió gel de diclofenaco (IMC medio 24,8, PM = 0,5848, P WMW = 0,0034). Con el objetivo de determinar si esta disparidad
en el IMC podría haber influido en los resultados del estudio, se llevó a cabo un análisis de covarianza (ANCOVA)
sobre los criterios de valoración principales, ajustando por el IMC. Previo al ajuste, la diferencia media del área bajo la curva (AUC) el dia 4 entre el gel Tr14 (Traumeel®) y el gel de diclofenaco fue de 3,141 [IC del 95%: —5,959- 12,243] con p = 0,4812, mientras que la diferencia
media del AUC el día 7 fue de 25,865 [IC 95%: 7,934-43,796] con p = 0,0034. Tras realizar el ajuste por IMC, la diferencia media del
AUC el día 4 entre el gel Tr14(Traumeel®) y el gel de diclofenaco se situó en 5,175 [IC del 95%: —5,458-15,808] con p = 0,3206, y la diferencia
media del AUC el día 7 ascendió a 27,675 [IC del 95%: 7,717-47,633] con p = 0,0048. Estos hallazgos evidencian que la disparidad observada
en el IMC entre los grupos careció de significancia y no ejerció un impacto sustancial en los resultados confirmatorios del estudio, resaltando
la eficacia del gel Tr14 en el manejo de los esguinces agudos de tobillo, independientemente de las diferencias en el IMC de los participantes.
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